at rekommandationerne vil blive brugt i de amtslige LKO (laboratoriekvalitetssikringsordninger)
at der benyttes ensartede kvalitetskrav i Danmark
at der løbende sker en tilbagemelding fra de amtslige LKO til Laboratorieudvalget
at der løbende foretages en ajourføring af kvalitetskravene
at de indsamlede data samles i en fælles database

Mål

Målene med indførelsen af kvalitetskrav for analyser udført i almen praksis er:

at sikre patienterne den nødvendige faglige standard ved henvendelse til praktiserende læge
at give lægen sikkerhed for, at analysen er i stand til at honorere lægens behov for analysekvalitet ved brug af det valgte produkt/metode i den givne kliniske situation
at dokumentere over for aftalepartnere og samfundet, at hver enkelt praksis er i stand til at honorere de krav, som specialister har defineret ud fra den definerede applikation af analysen

Basisprincipper

Som basisprincip anvendes det hierarkiske system fra Stockholm konferencen 1999, arrangeret i IUPAC, IFCC og WHO regi (1).

Ifølge denne baseres analysekvalitetskrav fornemst på viden om konsekvenser i kliniske udfald afhængigt af den anvendte analysekvalitet. Hvis sådanne data ikke er tilgængelige, hvilket er det hyppigste, anvendes i denne redegørelse bedste evidens baseret på udsagn fra klinisk hold, eller kvalitetskravene fastsættes ud fra viden om den biologiske variation, idet analysekravene sættes så analysekvaliteten ikke har væsentlig indflydelse i forhold til den biologiske intraindividuelle eller populationsmæssige variation.

Dette dokument er opbygget således:

Trin 1 er at fastlægge kvalitetsspecifikationer for de pågældende analyser for bias og impræcision baseret på Stockholmkonferencens hierarkiske system. Hvis disse ikke findes dokumenteret i litteraturen, anvendes bedste kliniske udsagn fra gruppen, det vil sige kravene, som praksislæger definerer dem og anvender dem i daglig applikation af den pågældende analyse.

Trin 2 er at estimere øvrige variable, der indgår i en fejl/afvigelse på analysens resultat inkl. præanalytiske og postanalytiske forhold.

Trin 3 er udformning af kvalitetsvurderingsregler ud fra de metoder, der anvendes i kvalitetssikring i almen praksis som omtalt under punkt 5 i redegørelsen fra Landsudvalget af maj 2002.

Det vil sige:

1) Tilsendelse af eksternt prøvemateriale
2) Procedurer i forbindelse med konsulentbesøg.

parallelanalyse af prøvematerialer fra patienter på lægepraksis eget udstyr og laboratoriekonsulentens udstyr.
analyse på medbragte kontrolmaterialer

3) Parallelanalyse ved indsendelse af patientmateriale til "LKO laboratoriet"
4) Anvendelse af en levende kontrol, det vil sige en fast person i lægepraksis, hvis gennemsnit for den pågældende analysekomponent man kender, idet den er fastlagt ved gentagne målinger.

Terminologi

Fejlen, på engelsk kaldet error eller tidligere total error, på et enkelt analyseresultat i forhold til en sandhed på en prøve angives hyppigst ved afvigelsen i forhold til en sporbar angivet værdi i absolutte værdier.

Error kan også angives i %.

Error til angivelse af analysekvaliteten er specielt anvendelig i forbindelse med kvalitetskontrol med udsendelse af prøvemateriale.

Error er imidlertid det kombinerede resultat af flere typer af fejl indbygget i analysen.

Inakkuratessen, der er en systematisk niveau-fejl forårsaget af kalibreringen. Den måles ved begrebet bias, der er den gennemsnitlige systematiske niveauafvigelse, baseret på mange målinger.
Impræcisionen, der estimeres på mange målinger, er den tilfældige variation omkring den systematiske inakkuratesse. Den kan angives i absolutte værdier som standarddeviation omkring en middelværdi med angivet enhed, som en koefficient i forhold hertil, eller som en procent af middelværdien (variationskoefficient %, CV %).
Præanalytiske fejl, som er patientforberedelse, prøvetagnings-, prøve- og apparathåndteringsfejl. De præanalytiske fejl kan være såvel systematiske som tilfældige fejl.
Matrixeffekt, der er de fejl der opstår på grund af forskelligheder i patientprøvernes sammensætning. Disse fejl kan ikke registreres i det beskrevne vurderingssystem.

For diagnostiske tests, og specielt ved screening for sygdom, hvor resultatet vurderes i forhold til en diskriminator - eller referenceværdi, er bias ofte det mest kritiske.

Ved brug af analyser til monitorering, kontrol og styring af behandling, er den tilfældige analysevariation ofte mest kritisk, når en ændring skal opdages. Hyppigt er dog også bias vigtig, hvis der relateres til et terapeutisk interval, eller en beslutningsgrænse.

Ud fra viden om acceptabel bias og CV kan tilladelig total error (fejlen) på analysen beregnes, men ikke omvendt idet , der angiver et 95 % konfidensinterval når bias er negligeabelt, men nærmer sig 97,5 %, når bias vokser. Da vi accepterer bias af en vis størrelse (forskellig fra analyse til analyse) har vi valgt ensidigt 95 % område, og dermed faktoren 1,64, altså . Tilsvarende er 2,33 brugt til beregning af 99 % c.i. (confidence interval = konfidensinterval).

Det er hyppigt anført, at bias ikke findes, idet den skal kunne kalibreres ned til 0. Dette gælder dog ikke for de mindre praksisinstrumenter, idet de kalibreres med en kode, som er specifik for de enkelte reagenslot, og dermed kan der være kalibreringsforskelle fra lot til lot.

Måleskalaer

Der er forskel på kvalitetskrav og kontrolsystemers design, afhængigt af analysens måleskala. I laboratoriefagene anvendes hovedsaglig nominalskala (eks. blodtype A), binomialskalaen (eks.: -/+, fundet/ikke fundet), ordinalskalaen (eks.: -/+, ++ eller 0, 1, 2, 3) eller ratio-skalaen (0 til uendeligt).

Kontrolorganisationen

Redegørelsen: "Kvalitetssikring af laboratoriemedicinske aktiviteter i almen praksis maj 2002."

LKO laboratorium

Det er det/de laboratorier, som LKO anvender i det enkelte amt som "referencelaboratorium" i forbindelse med kvalitetssikring over for almen praksis.
LKO laboratorierne opfylder som minimum de opstillede kvalitetskav samt dokumenterer dette over for LKO.

Kontrolmaterialer

Kontrolmaterialer kan fremstilles og distribueres af flg.:

i regi af LKO i amterne
aftale med andre amter
DEKS

Kontrolsystemet

Traditionelt foregår kvalitetssikring (quality assurance) med brug af både intern og ekstern kvalitetsvurdering.

Intern kvalitetssikring udføres uafhængigt af andre målinger i den enkelte lægepraksis på kontrolmaterialer, eller "Levende kontrol", med kendt værdi og acceptområde. Ved overskridelse af acceptområde gennemføres forudbestemt handlingsplan inden fortsættelse af måling på patientprøver (kvalitetsstyring).

Den eksterne kvalitetsvurdering tjener til at sikre standardiserede niveauer og kvalitet i et kvalitetsnetværk, der kan være amtsligt, regionalt, nationalt eller globalt samt til dokumentation overfor omverdenen.

Den eksterne kvalitetsvurdering skal indeholde mindst et element af analytisk biasvurdering, impræcisionsvurdering samt et element af præanalytisk variation.

Udsendelse af kontrolmaterialer med kendte, evt. certificerede værdier, som er ukendt for praksislægen og - personalet.
Kvalitetssikring ved konsulentbesøg: I lægepraksis udføres måling på patientmateriale på eget udstyr, samtidig med at laboratoriekonsulenten udfører måling på et medbragt udstyr, som er i overensstemmelse med "LKO-laboratoriets" metode. Hvis der konstateres en bias på flere målinger, kan laboratoriekonsulenten udføre kalibrering af praksisudstyret, hvis det er muligt.
Parallelanalyse: Fra en patient udtages prøvemateriale til både måling i almen praksis og til indsendelse af prøvematerialet til analyse på "LKO laboratorium". Resultaterne sammenlignes herefter.
Levende kontrol: Det forudsættes, at den pågældende komponent er rimelig stabil, dvs. med en lille biologisk variation i mennesker, og at en bestemt person har fået sin værdi fastlagt, hvor usikkerheden på denne værdi så herefter er kendt som den biologiske variation. Hvis der måles på denne person en gang om måneden, kan der angives max. værdier for, hvad afvigelsen må være ud fra kendskabet til biologisk variation på den pågældende person og de fastsatte kvalitetskrav.

Flere af de nye tests i almen praksis er ikke velegnet til udsendelse af prøvematerialer på grund af analyseprincipperne.

Det forudsættes, at resultater fra udsendte kontrolprøver og parallelanalyser registreres nationalt med offentlig tilgængelighed, årligt, i ikke identificerbar form.

De 4 måder at kvalitetsvurdere på har forskellig egnethed til estimering af bias, impræcision og præanalytisk variation som vist i følgende tabel:

Tabel 1:	Bias	Impræcision	Præanalytisk
Ekstern	X	X
Konsulent	X	X	X
Parallel	X	X	X
Levende kontrol		X	X

Ved indsamling af resultater fra målinger 6 gange på en given kontrol, det være sig ved ekstern udsendelse, ved parallelanalyse eller på levende kontrol, kan et glidende middeltal fastlægges. Dette kan - sammenholdt med kontrolprøvens angivne, kendte værdi - sige noget om bias. Der fås samtidig et estimat af den sande totale analysevariation i den enkelte lægepraksis og i nogle tilfælde inklusive den præanalytiske variation. Gennemføres dette, har man overblik over såvel error, bias og den totale variationskoefficient.

På grundlag af beregninger og overvejelser vedrørende effekterne af dårlig analysekvalitet, er man i Laboratorieudvalget under Fagligt Udvalg kommet frem til følgende analysekvalitetskrav for almen praksis:

Tabel 2:	Bias	CV
B-Hæmoglobin	< 2 %	< 3 %
B-Glucose	< 3 %	< 4 %
B-INR	< 6 %	< 5 %
P-CRP	< 10 %	< 10 %
bA1C	< 4 %	< 4 %
B-SR	se under afsnittet SR	se under afsnittet SR
P- Creatinin	< 5 %	< 6 %

U - hCG (0 eller 1) (- eller +)	Konc. < 5 IU/l: 100 % skal give 0 (-)
	Konc. > 40 IU/l: 100 % skal give 1 (+)

Resistensbestemmelse på urin:

Mindst 90% af resultaterne (N = 48) skal være korrekte.

Scoringssystemet

Med de fastsatte krav til analysekvaliteten er det muligt med statistiske beregningsmetoder at designe et scoringssystem med indbygget incitament til forbedring, og uden sortlistning, idet kun det helt uantagelige vil falde igennem, og kun en del vil opnå maksimal kvalitetsstatus.

Udvalget har besluttet at rangstille resultatet af en kontrolmåling med:

Særdeles tilfredsstillende
til den bedste analysekvalitet, der er defineret som afvigende

<½ acceptabel bias + 1,64 x acceptabel CV%

Tilfredsstillende
er defineret ved at måleresultatet ligger inden for

<1 acceptabel bias + 1,64 x acceptabel CV%

Mindre tilfredsstillende
er defineret ud fra, at resultatet ligger inden for

<1 acceptabel bias + 2,33 x acceptabel CV%

Ikke tilfredsstillende
Det uantagelige overskrider denne grænse.

Fastlæggelse af acceptabelt bias og variationskoefficient for klinisk biokemiske analysekomponenter

Gennem de sidste 30 år er udført et stort teoretisk og praktisk videnskabeligt arbejde med fastlæggelse af krav for benyttelse af fælles referenceintervaller og for at definere, hvornår en given analysekvalitet var mindre betydende for et givet analyseresultats udfald, forstået på den måde, at den væsentligste indflydelse på analyseresultatet var ikke-kontrollerbar biologisk variation. Standardkravet for brug af samme referenceinterval er en bias på < ¼ x referenceintervallets SD (12) og en impræcision på < ½ x komponentens intraindividuelle biologiske variation (2).

Andre publikationer har studeret sammenhængen mellem kliniske konsekvenser, indsættelse af behandling m.v. i forhold til forskellige analysekvaliteter såvel teoretisk som praktisk klinisk. For de komponenter hvor sådan forskning måtte forefindes, anføres de pågældende krav i bias og variationskoefficient. Disse sammenholdes i det følgende med de kliniske applikationer og krav, som er stillet fra almen praksis i udvalget. Hvis disse krav ikke kan dokumenteres, har udvalget beregnet afledte krav defineret som bias og variationskoefficient ud fra den applikation, som udvalgets praktiserende læger har angivet, at den pågældende analysekomponent har eller vil få i praksis.

Fremtidige aspekter

Dette dokument er baseret på den hidtil bedste viden om, hvorledes man bør udvikle et let brugbart kvalitetsvurderingssystem til analyser udført i almen praksis. Imidlertid kan der blive behov for justeringer, når praktiske erfaringer er indsamlet. Samtidig er særlige kontrolregler for bias endnu ikke medtaget. Der påtænkes en revision af dokumentet senest om 2 år, hvori der bl.a. tages hensyn til resultatet af en bedømmelse af styrkefunktionerne for de anvendte kontrolregler også baseret på kumulerede data.

Et centralt register for analysekvalitet i almen praksis vil kunne bidrage med løbende apparatur/metode evalueringer med henblik på valg af bedst egnede udstyr og metode.

B-Hemoglobin

Udføres på veneblod eller finger-kapillærblod efter siddende hvile i 15 min.

Tabel 3: Krav til analysekvalitet

	LKO laboratorium	Almen praksis
Bias	< 1 % (vene)	< 2 % (finger)
CV	< 2 % (vene)	< 3 % (finger)

Almen praksis har anført behov for at kunne måle en forskel på 11 % i forhold til en nederste fastsat referenceintervalværdi som punkt.

For at beregne om dette krav kan opfyldes med de videnskabeligt genererede kvalitetsspecifikationer, må visse antagelser gøres. Antagelserne er, at største præanalytiske variation er 4 % ved blodprøvetagning på finger. Den biologiske variation er 3 %. Ved fastlæggelse af patientens aktuelle værdi og dens signifikante afvigelse fra nederste referenceværdi, er den biologiske variation irrelevant, mens den er relevant, hvis man ønsker at vide, om patienten generelt set er anæmisk (patientens "set point" er værdiens sande gennemsnit).

Afvigelse for aktuel hæmoglobin under nederste ref. intervals værdi skal da være:

som 95 % sandsynlighedsgrænse. Hvis man derimod ønsker at udtale sig om patientens "set point" har en anæmisk værdi defineret som med sikkerhed afvigende mere end 95 % fra nederste referencegrænse, involverer beregningen også den biologiske variation, således at den totale maksimale variation bliver:

hvorfor den totale forskel skal være over 11,5 %. Det betyder, at man med de pågældende analysespecifikationer først ville kunne udtale sig om, at en patient er anæmisk med 95 % sandsynlighed med sin gennemsnitlige hæmoglobinværdi ved en afvigelse på mindst 11,5 % fra nederste referencekontrolværdi. Ved en nederste grænse på 7 mmol/l er dette 0,8 mmol/l, det vil sige 6,2 mmol/l og derunder.

Ekstern tilsendt prøve:

Tilsendte prøver bør have en angivet "sand" værdi på mellem 6 og 8 mmol/l ± en angivet usikkerhed som et 95 % konfidensinterval (c.i.) på højst 1% af værdien, denne værdi skal være mindre end acceptabel bias på "LKO laboratoriet". Prøverne bør udsendes 2 gange årligt og måles 2 gange i almen praksis i løbet af dagen, men ikke samtidigt. Prøvesvar nr. 1 anvendes til error-beregning og scoring. Gennemsnittet af de 2 værdier anvendes i estimeringen af bias.

Beregninger foretages ud fra følgende princip:
(hvor usikkerheden på værdien på prøvematerialet betragtes som en bias).

1. målings krav:

Særdeles tilfredsstillende:

Tilfredsstillende:

Mindre tilfredsstillende:

Ikke tilfredsstillende: error > 10 %

Kvalitetssikring ved konsulentbesøg

Biascheck på apparatur: Der måles på samme glas med veneblod, hvorved prøvetagningsvariationen er elimineret:

Særdeles tilfredsstillende:

Tilfredsstillende:

Mindre tilfredsstillende:

Ikke tilfredsstillende: error > 11,4 %

Prøvetagningscheck:

Ved 2 forskellige indstik i fingre til hæmoglobinbestemmelse af såvel laboratoriekonsulenten som praksis selv kort efter hinanden, er der ingen biologisk variation. Beregningen ser da således ud:

Særdeles tilfredsstillende:

Tilfredsstillende:

Mindre tilfredsstillende:

Ikke tilfredsstillende: > 17,3 %

Parallelanalyse:

Parallelanalyse anbefales hver måned og min. 10 gange pr. år.

Prøvetagningsvariation for kapillær og vene sættes til henholdsvis 4 % og 2 %.

På en patient bestemmes hæmoglobin på fingerkapillærblod, og der udtages en veneprøve, som sammen med resultatet fra kapillærprøven sendes til "LKO laboratorium", hvor hæmoglobin bestemmes og resultaterne sammenlignes.

Scoring:

Særdeles tilfredsstillende:

Tilfredsstillende:

Mindre tilfredsstillende:

Ikke tilfredsstillende: > 16,3 %

Levende kontrol

Det forudsættes, at personen har en kendt "set point" værdi med en total CV, der inkluderer den intra - individuelle biologiske variation samt prøvetagningsvariation og analytisk impræcision. "Set point" værdien bestemmes som gennemsnit af 6 målinger over ca. 2 uger. Usikkerheden (95% c.i.) på CVbio "setpoint"værdien beregnes med flg. formel:

CV prøvetagning sættes til 4 %, CV praksis forudsættes kendt, eller fastsat.

Usikkerheden på en enkelt "levende kontrolmåling" er:

Beregningen er:

Særdeles tilfredsstillende:

Mindre tilfredsstillende:

Ikke tilfredsstillende: > 18,2 %

#: Bias indgår ikke i beregningen ved levende kontrol.

B-Glukose på kapillærprøve

Prøvetagning i finger efter fysisk hvile. Efter ophold i klinikken minimum i 15 minutter.

Ved grovscreening for type 2 diabetes (DM2) skal patienten faste i minimum 8 timer, må ikke ryge og foretage fysisk belastende aktivitet, men indtagelse af vand er tilladt..

OBS: nye krav forudsætter, at diagnosen stilles på venøst plasma: der kan være væsentlig fysiologisk forskel på værdien i perifert venøst plasma og kapillær fingerblod, hvorfor kun grovscreening for DM2 kan foregå med kapillær blod-analyse (de første apparater til praksis med måling på plasma-fasen er på vej, men disse er endnu ikke afprøvet).

I almen praksis forudsættes det, at målte kapillære B-glukose værdier i området 5,5 - 7,5 mmol/l kontrolleres for sikker diagnose på lab. med plasmamåling. (www.DSAM.dk).

Tabel 4: Krav til analysekvalitet

	LKO laboratorium	Almen praksis
Bias	< 1,5 % (vene-plasma)	< 3 % (kapillær fuldblod)
CV%	< 2,5 % (vene-plasma)	< 4 % (kapillær fuldblod)

Specifikationerne vedrørende bias og CV % for "LKO laboratorium" er fastlagt på basis af referencerne 14-18, som omfatter såvel biologisk variation på 5 %, som klinisk applikation og såvel diagnostik som monitorering. Disse krav kan pt. ikke imødekommes i almen praksis og derfor er kravene her fastsat ud fra applikation til grovscreening for type 1 og type 2 diabetes med et fastlagt gråzoneinterval, samt til applikation som monitorering i allerede diagnosticerede type 1 og type 2 diabetes patienter (med forbehold for ny teknologi, der forventes at få bedre kvalitet).