Farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Definitioner

Hjerte-kar-sygdom omfatter iskæmisk hjertesygdom, cerebral iskæmi (apoplexi eller TCI) og perifer arteriel insufficiens (ankel-brachialindex mindre end 0.9).

Hjertesvigt omfatter hjertesvigt med nedsat pumpefunktion (HFrEF) (ejection fraction (EF) < 40 %) og hjertesvigt med bevaret pumpefunktion, men kliniske tegn på hjertesvigt (HFpEF).

Forekomst

Prævalensen af type 2-diabetes har de senere år været stigende, hvilket betyder, at et stort antal patienter lever med kroniske komplikationer. Dette er især tilfældet for hjerte-kar-sygdom, som findes hos > 100.000 personer med type 2-diabetes.

Samtidig er faldende incidensrater observeret for både hjerte-kar-sygdom, cerebrovaskulær sygdom, hjertesvigt og amputationer. Fra 1995-2017 er overdødeligheden i forhold til baggrundsbefolkningen uden diabetes faldet ca. 0,7 % per år (1). 

Rationale for behandling

Der er i de senere år kommet en lang række store kardiovaskulære outcome-studier inkluderende en bred population af primært kardiovaskulært syge diabetespatienter. Disse har vist, at brug af SGLT-2-hæmmere og GLP-1 RA reducerer forekomsten af MACE (major adverse cardiovacular event defineret som nonfatal myokardieinfarkt, cerebral iskæmi eller kardiovaskulær død) (2-9), hjertesvigt med nedsat LVEF (10-12) og med bevaret pumpefunktion (13). Desuden er der vist reduktion i forekomsten af nonfatal iskæmisk stroke (14,15). For både SGLT-2-hæmmere og GLP-1 RA er effekterne på de kardiovaskulære endepunkter (inklusive hjertesvigt) uafhængige af HbA1c. Der mangler data for HbA1c-niveauer < 48 mmol/mol. Der er dog vist gavnlig effekt af SGLT-2-hæmmere på HFrEF hos personer uden diabetes. Nedenfor gennemgås, hvilke stofgrupper som er indiceret hvornår, samt den kardiovaskulære profil.

Behandlingsvalg

Ved iskæmisk hjertesygdom

• Metformin er fortsat 1.-valg af farmakologisk behandling ved alle patienter med type 2-diabetes – også ved etableret hjerte-kar-sygdom.

• En SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1 RA skal foretrækkes umiddelbart efter initieringen af metformin uanset HbA1c-niveau. Får patienten allerede > 2 lægemidler, bør behandlingen justeres, så SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA indgår. 

  • SGLT-2-hæmmerne empagliflozin, dapagliflozin og canagliflozin sænker den kardiovaskulære risiko.

  • GLP-1 receptor agonisterne (GLP-1 RA) liraglutid, semaglutid og dulaglutid sænker den kardiovaskulære risiko. 

• DPP-4-inhibitorer og de nyere generationer af sulfonylurinstof, gliclazid og glimepirid har en neutral kardiovaskulær profil. 

• Insulin har en neutral kardiovaskulær effekt. 

Ved hjertesvigt

Nedenstående gælder patienter med hjertesvigt med nedsat pumpefunktion. Det tyder dog på, at der er lignende gavnlig effekt ved hjertesvigt med bevaret pumpefunktion.

1.-valg af farmakologisk behandling er Metformin kombineret med SGLT-2-hæmmer (Canagliflozin, Dapagliflozin og Empagliflozin).

• GLP-1 RA har beskeden/ingen beskyttende effekt ved hjertesvigt. Grundet manglende erfaring frarådes GLP-1 RA ved udtalt hjertesvigt.

• DPP-4-inhibitorer – dog fraset saxagliptin, som øger indlæggelse for hjertesvigt – har en neutral effekt.

• De nyere generationer af sulfonylurinstof (gliclazid og glimepirid) har en neutral effekt.

• Insulin har neutral effekt, men kan give væskeretention.

• Pioglitazon frarådes ved iskæmisk hjertesygdom på grund af risikoen for hjertesvigt, især i kombination med insulin.  

Ved cerebral iskæmi

Der er ingen studier med cerebral iskæmi som primært endepunkt. Patienter med cerebral iskæmi indgår i de store kardiovaskulære studiers kompositte endepunkter.

1.-valg af farmakologisk behandling er metformin i kombination med GLP-1 RA (semaglutid, dulaglutid). Dette ser ud til at reducere tilfælde af nonfatal cerebral iskæmi.

• SGLT-2-hæmmere ser ud til at have lille/ingen effekt på risikoen for nonfatal cerebral iskæmi.

• Der er ikke data på øvrige antidiabetika. 

Ved perifer arteriel insufficiens

Der er ingen studier med perifer arteriel insufficiens som primært endepunkt. Patienter med perifer arteriel insufficiens indgår i de store kardiovaskulære studiers kompositte endepunkter.

1.-valg af farmakologisk behandling er metformin i kombination med SGLT-2-hæmmere eller GLP-1 RA. Der er for canagliflozin i et enkelt studie fundet øget forekomst af amputationer. Dette er ikke fundet i studier for øvrige SGLT-2-hæmmere. 

• Der er ikke data på øvrige antidiabetika.

Monitorering

Hos alle voksne patienter med diabetes anbefales:

• Én gang årligt at spørge til kardiovaskulære symptomer (primært dyspnø, perifere ødemer og ubehag i brystet) samt opmærksomhed på fund af uregelmæssig puls i forbindelse med blodtrykskontrol.

• EKG på diagnosetidspunktet, ved kardiovaskulære symptomer og ved fund af uregelmæssig puls.

• Der mangler evidens for at anbefale rutinemæssig billeddiagnostisk screening for koronar hjertesygdom hos asymptomatiske diabetespatienter.

Ved kardiovaskulære symptomer, abnormt EKG eller anden mistanke om hjertesygdom henvises til hjerteafdeling eller kardiolog med henblik på nærmere undersøgelse.

Definition

Nyresygdom klassificeres og gradueres ud fra et estimeret mål for den glomerulære filtrationsrate (eGFR), urin-albuminudskillelse og evt. andre bagvedliggende sygdomme ud over diabetes. 

Ved diabetes anvender vi forskellige begreber:

Diabetisk nyresygdom

Mikroalbuminuri (urin-albumin/kreatinin-ratio > over 30 mg/g) med eGFR under 60 ml/min/1,73 m² (mindst 2 målinger med 1 til 8 ugers mellemrum)

Diabetisk nefropati

Vedvarende makroalbuminuri (albumin/kreatinin-ratio >300 mg/g) uden anden oplagt årsag. Nyrebiopsi er almindeligvis ikke krævet, men kan være indiceret ved kort diabetesvarighed, fravær af diabetisk retinopati og samtidig tegn på alvorlig nyresygdom eller eGFR under 60 ml/min/1,73 m² i mere end 3 måneder. 

Forekomst

Over tid udvikler 5-10 % af patienterne diabetisk nefropati (1), og der ses stigende incidensrater for kronisk nyresygdom hos diabetespatienter, som til dels kan skyldes en "healthy survivor"-effekt samt øget brug af RAS-blokade og SGLT-2-hæmmere. Ikke desto mindre er kronisk nyrepåvirkning et dårligt prognostisk tegn, der skal være opmærksomhed på.

Rationale for behandling

Se afsnit om farmakologisk behandling af hypertension samt albuminuri.

Valg af behandling

Ved diabetisk nyresygdom søges behandlingen optimeret som beskrevet i afsnit om mikroalbuminuri.

Alle bør være i behandling med en AT2-receptorantagonist (ARB) eller en ACE-hæmmer (ACE-I) og optimeret lipid- og blodtrykssænkende behandling. Antitrombotisk behandling overvejes.

Ved makroalbuminuri (uanset eGFR) eller mikroalbuminuri med eGFR < 60 ml/min/1,73 m² påbegyndes SGLT-2-hæmmer kombineret med metformin, uafhængigt af blodsukker.

Ved mikroalbuminuri med eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² påbegyndes en SGLT-2-hæmmer i tillæg til metformin ved behov for intensivering af den glukosesænkende behandling.

Ved eGFR < 60 ml/min/1,73 m² uden albuminuri har vi endnu ikke god evidens for at f.eks. SGLT-2-hæmmer og/eller GLP-1 RA forebygger udvikling af albuminuri og fald i eGFR eller kardiovaskulær sygdom.

Ved eGFR < 60 ml/min/1,73 m² skal der ved medicingennemgang være opmærksomhed på nefrotoksiske medikamenter (f.eks NSAID, lithium, radiologiske kontrastmidler og aminoglykosider). Medicin, der udskilles uomdannet renalt, skal eventuelt dosisreduceres (f.eks. Metformin).

Monitorering af patienter med diabetisk nyresygdom

Patienten med diabetisk nyresygdom følges med kontrol 1-2 gange årligt af

• blodprøve (eGFR, elektrolytter, Hgb)

• urin-albumin/kreatinin ratio

• blodtryk

• vægt/vurdering af ødemer.

Kriterier for henvisning til endokrinolog eller nefrolog kan variere med regionale og lokale forløbsprogrammer.

Patienter med makroalbuminuri bør som hovedregel følges i diabetesambulatorium. Henvis til nefrolog, når eGFR er < 30 ml/min/1,73 m², eller hvis der er et hastigt fald i nyrefunktionen (> 5 ml/min/1,73 m2 pr år) eller ved betydelig svær albuminuri (> 700 mg/g) ved mindst to målinger.

Definition

Patienter med type 2-diabetes og svær overvægt (Body Mass Index (BMI) > 30kg/m²).

Forekomst

I Danmark har ca. 17 % af voksne svær overvægt og hos personer med type 2-diabetes har ca. 40 % svær overvægt (1).

Rationale for behandling

Studier har vist, at SGLT-2-hæmmer og GLP-1 RA ud over at bedre den glykæmiske kontrol også besidder egenskaber, som reducerer kropsvægten og dermed bidrager yderligere til at forbedre den generelle metaboliske kontrol (2). Hovedparten af de studier, som er gennemført med patienter med type 2-diabetes og svær overvægt (gennemsnitligt BMI ca. 32 kg/m²), har vist, at GLP-1 RA-behandling synes at være mere egnet til at bibringe såvel bedre glykæmisk kontrol som et vægttab, der er lidt større end f.eks. behandling med en SGLT-2-hæmmer.

Ud over anvendelse som antidiabetisk behandling er GLP-1 RA også tilgængelig under indikationen svær overvægt, i form af liraglutide (Saxenda), Hos patienter med type 2-diabetes og meget svær overvægt (f.eks. BMI over 35 kg/m²) kan man overveje at anvende liraglutide (Saxenda) 3 mg dagligt, men aktuelt er det svært at opnå individuelt tilskud.              

Ved en indirekte sammenligning mellem GLP-1 RA (semaglutide 1 mg/uge) og SGLT-2-hæmmeren (empagliflozin 25 mg/dag) fandt man en gennemsnitlig forbedring i HbA1c på ca. 7 mmol/mol og reduktion i kropsvægt på knap 2 kg i favør af semaglutide (3). Anvendelse af Oral GLP-1 RA (semaglutide 14 mg daglig) reducerer HbA1c med gennemsnitligt 1,4% (15 mmol/mol) og en reduktion i kropsvægten på godt 3 kg sammenlignet med placebo. Modsat den subkutane GLP-1 RA (semaglutide), som i et studie har vist superiority, er den orale formulering af GLP-1 RA (semaglutide) i et andet studie non-inferior i forhold til et sammensat kardiovaskulært endepunkt (4). Ved anvendelse af GLP-1 RA (liraglutide (Saxenda) 3 mg dagligt) reduceres kropsvægten mere end GLP-1 RA (liraglutide (Victoza) 1,8 mg dagligt), men den glykæmiske regulation bedres ikke yderligere.

Farmakologisk behandling

I forhold til kombinationen af type 2-diabetes og svær overvægt er følgende rationelt:

1.-valg er metformin.

2.-valg er GLP-1 RA og/eller SGLT-2-hæmmer

• GLP-1 RA-behandling giver ud over en forbedret glykæmisk regulation også en reduktion i kropsvægten på 3-4 kg sammenlignet med placebo.

• SGLT-2-hæmmer-behandling giver ud over en forbedret glykæmisk regulation også en reduktion i kropsvægten på 2-3 kg. 

• GLP-1 RA (Semaglutide 1 mg ugentlig) giver i tillæg til SGLT-2-hæmmer-behandling ud over en forbedret glykæmisk regulation også en yderligere reduktion i kropsvægten på ca. 4 kg.

Kirurgisk behandling

Såfremt medicinsk behandling ikke kan bibringe en tilstrækkelig glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes og meget svær overvægt (BMI over 35 kg/m²), kan man i Danmark henvise disse til vurdering om egnethed til bariatrisk kirurgi (5). De kirurgiske indgreb, som tilbydes i Danmark, er Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og Sleeve gastrektomi (SG) (6). Ved begge indgreb opnås relativt store og blivende vægttab med en gennemsnitlig reduktion på omkring 20-40 % af udgangsvægten, hvilket svarer til et absolut vægttab på 25-50 kg, hvor størrelse af vægttabet i absolut kg i det væsentligste er relateret til udgangsvægten. Af de to kirurgiske metoder er effekten af RYGB bedst dokumenteret, og der foreligger for denne procedure mere end 20 år post-operativ opfølgning, som dokumenterer bl.a. en reduceret mortalitet (7).

• Kirurgisk behandling (RYGB eller SG) giver i forhold til intensiv nonfarmakologisk plus intensiv farmakologisk behandling en betydelig forbedring i den glykæmiske regulation, inkl. remission af diabetes samt en reduktion i kropsvægten på ca. 20 % (8).

• Fem år efter bariatrisk kirurgi ses komplet remission (HbA1c < 42 mmol/mol i mindst 1 år; sv.t. American Diabetes Associations (ADA) kriterier) hos 43 % og partiel remission (HbA1c < 48 mmol/mol i mindst 1 år; sv.t. ADA’s kriterier) hos 51 %. Der ser ud til at være forskel på RYBG og SG, i RYGB’s favør, i forhold til at opnå både komplet og partiel diabetesremission postoperativt (9, 10).

• Langtidsdata (over 5 år) hos patienter, som har gennemgået RYGB, viser, at 35-50 % af de patienter, som har haft remission, på et senere tidspunkt vil få behov for farmakologisk behandling af deres type 2-diabetes, men den gennemsnitlige tid i diabetesremission hos disse er ca. 8 år (11).

• Bariatrisk kirurgi hos patienter med insulinbehandlet type 2-diabetes og lang diabetesvarighed (over 10 år) har vist, at ca. 70 % af patienterne fortsat var uden insulinbehandling 4 år efter kirurgi (12).

Forbedring i glykæmisk regulation eller remission af type 2-diabetes menes at ske som en følge af selve vægttabet kombineret med ændringerne i de anatomiske forhold i mave-tarm-kanalen, hvor specielt tarmhormoner som f.eks. GLP-1 spiller en central rolle (13).

Det kan anbefales at overveje at henvise personer med type 2-diabetes og BMI over 35kg/m² til kirurgisk vurdering.

Lang diabetesvarighed (over 8 år) og behandling med insulin bør haves in mente, da disse forhold er forbundet med nedsat chance for diabetesremission og større risiko for recidiv efter en opnået diabetesremission (11). Fem år efter et kirurgisk indgreb vil knap 90 % have oplevet én eller flere problemer i relation til det kirurgiske indgreb, men på trods af det rapporterer < 10 % af patienterne ringere selv-rapporteret helbred (14,15).

Monitorering efter fedmekirurgi

Patienter skal følges livsvarigt med regelmæssig kontrol og årlig status. Der henvises til Dansk Endokrinologisk guideline (hyperlink indsættes).

Definitioner

Definitioner

1. De raske/uafhængige: Maksimalt 1-2 konkurrerende sygdomme ud over type 2-diabetes. Ingen funktionsbegrænsninger. Kognitivt intakt.

2. De komplekse/skrøbelige: Tre eller flere konkurrerende lidelser og/eller lettere påvirkning af de kognitive funktioner.

3. De svært syge: En eller flere af følgende: i slutstadiet af kronisk sygdom, moderat til svær demens, to eller flere funktionsnedsættelser.  Mange plejehjemsbeboere, men der kan også være tale om patienter i eget hjem.

Rationale for behandling

Type 2-diabetes er hyppigt forekommende hos ældre (iflg. WHO er ældre personer ≥ 65 år), og disse patienter kræver særlig opmærksomhed. Høj kronologisk alder i sig selv giver dog ikke anledning til ændringer i principper for forebyggelse, diagnostik og behandling.

Begrebet skrøbelighed (”frailty”) bliver ofte benyttet i den internationale litteratur. Der eksisterer ikke nogen entydig dansk definition, men skrøbelighed kan beskrives som en tilstand med biologisk øget sårbarhed, hvor selv minimal belastning/stress kan medføre alvorlige funktionsproblemer. Skrøbelighed er ikke i sig selv funktionsbegrænsende, selv om mange skrøbelige personer har problemer med funktionsevne (1). Særlig opmærksomhed bør rettes mod de skrøbelige patienter, der på grund af fysisk eller mental svækkelse er i risiko for afhængighed af andre, faldtendens, nedsat mobilitet, vægttab, desorientering eller personlighedsændringer (2-5). Der vil ofte være behov for at ændre behandling, behandlingsmål og forventning til selvinddragelse i behandlingen.

Behandlingsmål

Hos de raske ældre kan man, i samråd med patienten, vælge at fastholde relativt stramme HbA1c-behandlingsmål, omkring < 53-58 mmol/mol, forudsat at patientens almentilstand ikke forværres, og at man kan undgå væsentlige bivirkninger, specielt hypoglykæmi. I denne gruppe kan det være nødvendigt at acceptere et højere blodtryksmål, f.eks. < 140/85 mmHg, for at undgå uhensigtsmæssige hændelser, herunder ortostatisme med risiko for fald. Behandling med lipidsænkende medicin kan fastholdes efter generelle anbefalinger, hvis det tolereres.

Hos de komplekse/skrøbelige ældre kan HbA1c-behandlingsmålet yderligere tillempes, < 64-69 mmol/mol. Her skal man være særlig opmærksom på symptomer på hyperglykæmi og akutte komplikationer som respons på dysregulering; dehydrering, nykturi, ringe sårheling og risiko for hyperosmolær hyperglykæmi. På linje med de raske ældre kan det være nødvendigt at acceptere et højere blodtryksmål, f.eks. < 140/85 mmHg, for at undgå uhensigtsmæssige hændelser, herunder ortostatisme med risiko for fald. Dog bør et BT < 130/80 mmHg fortsat tilstræbes hos visse højrisikopatienter, herunder patienter med tidligere stroke eller progredierende nyreinsufficiens, såfremt det lader sig gøre. Behandling med lipidsænkende medicin kan fastholdes efter generelle anbefalinger, hvis det tolereres. Ved behov for at reducere polyfarmaci hos ældre patienter med komplekse sygdomsbilleder kan seponering af statiner overvejes.

Hos de svært syge ældre er det primære mål symptomfrihed. Ved øget faldtendens kan man overveje at lægge behandlingsmålet for blodtrykket endnu højere, f.eks. ved < 150/90 mmHg. Når livets afslutning nærmer sig, kan symptomlindring være det eneste behandlingsmål. Hos patienter med kort forventet restlevetid er en gavnlig effekt af lipidsænkende behandling næppe sandsynlig, hvorfor fravalg af opstart eller eventuelt seponering af igangværende behandling må overvejes.

Endelig skal der udvises forsigtighed ved fortolkning af HbA1c hos ældre, eftersom der i denne population oftere forekommer komorbiditeter, der kan have indflydelse på erythrocytlevetiden, hvilket kan lede til en underestimering af den reelle værdi. Det gælder følgende tilstande: kronisk nyreinsufficiens, hæmodialyse, erythopoietin-behandling, anæmi, hæmoglobinopatier, nylig blodtransfusion eller hæmatologiske sygdomme.

Behandlingsmål fordelt på patientkarakteristika*

Valg af behandling

Livsstilsintervention

Ældre diabetespatienter bør rådgives om livstilsintervention med baggrund i deres individuelle situation. Dog er der særlige forhold, der gør sig gældende hos ældre, som man bør være opmærksom på, eksempelvis:

• Er tyggefunktion, appetit og adgangen til mad tilstrækkelig?

• Er der tilstrækkeligt væskeindtag, så dehydrering undgås?

• Ved sondeernæring er der ofte store udsving i glukoseniveauer, der ofte kræver justering af den glukosesænkende behandling.

• Er der mulighed for tilpasset fysisk aktivitet?

Farmakologisk behandling

Mange ældre er storforbrugere af lægemidler, og hyppigheden af polyfarmaci (behandling med ≥ 5 lægemidler) stiger med alderen (54 % hos ≥ 75-årige) med deraf følgende øget risiko for medicinbivirkninger, interaktioner og manglende compliance. Ca. 10 % af alle sygehusindlæggelser af ældre kan relateres til uhensigtsmæssig medicinering. Ny medicin afprøves typisk blandt yngre, men anvendes ofte til de ældre, og der mangler ofte viden om virkninger og bivirkninger af mange af de kombinationer af lægemidler, som ældre behandles med. Det taler for tilbageholdenhed med lægemiddelbehandling af ældre, ikke mindst når det gælder forebyggelse af diabetiske følgesygdomme (15-17). 

Overordnet behandles ældre efter den generelle behandlingsalgoritme, dog med særlig opmærksomhed på bivirkningsprofil ved valg af medicin. Det bemærkes, at de kardiovaskulære effekter af behandling med GLP-1 RA ikke er helt entydig for de ældre patienter (10), mens stratificerede analyser har vist, at ældre kan have større fordel af SGLT-2-hæmmere end yngre (11, 12). Statinbehandling er bedst undersøgt hos patienter under 75 år, men synes dog at reducere kardiovaskulær risiko relativt lige meget hos yngre og ældre patienter. Behandlingsmålene kan hos ældre reduceres ved bivirkninger. Det er generelt øget risiko for bivirkninger såsom myopati og rhabdomyolyse hos ældre over 70 år.

Ældre har øget risiko for alvorlig hypoglykæmi, og der er samtidig risiko for inadækvat reaktion på symptomer på hypoglykæmi. Det anbefales derfor at anvende glukosesænkende medikamenter med lav risiko for hypoglykæmi.

Bivirkninger hos ældre kan være diskrete, mindre karakteristiske og fejlagtigt blive tolket som forværring af eksisterende sygdom, tegn på ny sygdom eller udtryk for normal aldring.

Hyppige medicinbivirkninger hos ældre patienter med type 2-diabetes:

• Fald og svimmelhed: Øget risiko ved diuretika og antihypertensiva inkl. betablokkere (ortostatisk blodtryksfald, overbehandling og bradykardi). Brug af betablokker er uhensigtsmæssigt hos patienter med bradykardi (< 50/min), 2.-grads AV-blok eller 3.-grads AV-blok (risiko for 3.-grads AV-blok, asystoli). Ved initiering af SGLT-2-hæmmer bør evt. diuretika-dosisreduceres for at mindske risikoen for dehydrering.

• Kvalme, diarre, smagsforstyrrelser, vægttab og underernæring: Øget risiko ved f.eks. metformin og GLP-1 RA. Kan sekundært give dehydrering og faldtendens.

• Hypoglykæmi med fald, forvirring og risiko for koma: Øget risiko ved insulin og sulfonylurinstoffer, især dem med lang virkningsvarighed, f.eks. glimepirid). Gliclazid anbefales på grund af minimal risiko for hypoglykæmi. I forhold til insulin foretrækkes engangsdoseret langtidsvirkende præparater. Husk at revurdere dosis løbende.

• Betablokker kan maskere hypoglykæmisymptomer.

• Nedsat nyrefunktion og hyperkalæmi: Øget risiko ved ACE-I og ARB.

• Mavesmerter og mavesår: Øget risiko ved mange antidiabetika, specielt metformin samt acetylsalicylsyre.

• Forstoppelse: Øget risiko ved diuretika (dehydrering).

• Urinsyregigt: Øget risiko ved thiaziddiuretika.

• Træthed, forvirring og svækket hukommelse pga. elektrolytforstyrrelser: Øget risiko ved thiaziddiuretika (hyponatriæmi og hypokalæmi). Risiko for dehydrering og akut nyresvigt synes større hos ældre ved brug af SGLT-2-hæmmere.

• Genitale svampeinfektioner ved brug af SGLT-2-hæmmer-behandling synes større hos ældre.

• Muskelsmerter: Hos ældre over 75 år kan ved iskæmisk hjerte-kar-sygdom overvejes at starte med Atorvastatin 40 mg eller Rosuvastatin 20 mg i modsætning til de maksimale doser, som iværksættes hos yngre patienter. Ved lav muskelmasse og øget risiko for bivirkninger må overvejes at starte statinbehandling i yderligere reduceret dosis. Ved behov for at reducere polyfarmaci hos ældre patienter med komplekse sygdomsbilleder kan seponering af statin overvejes.

Kompleksiteten af type 2-diabetes og betydelig komorbiditet hos ældre medfører ofte, at mange forskellige læger fra forskellige specialer og andre sundhedsfaglige kan være involveret i behandlingen af patienten. Det kræver et velfungerende samarbejde mellem patient, pårørende, almen praksis, hospitaler, praktiserende øjenlæger, fodterapeuter, diætister, den kommunale sygepleje og hjemmepleje.

Definition og forekomst

Patienter med svær psykisk sygdom som skizofreni og bipolar lidelse har en betydelig øget risiko for udvikling af type 2-diabetes, der til dels hænger sammen med livsstil og dels med de psykofarmaka, der anvendes i behandlingen. Studier har endvidere vist en 40-60 % øget forekomst af diabetes ved depression.

Behandling af patienter med psykiske lidelser frembyder ofte særlige problemer. Sygdomme som f.eks. skizofreni og bipolære tilstande er forbundet med en betydelig overdødelighed med tab af 15-20 leveår. Somatiske lidelser, herunder metabolisk syndrom og diabetes spiller en væsentlig rolle og skyldes en kombination af genetisk disposition, underbehandling, uhensigtsmæssig livsstil med nedsat fysisk aktivitet og rygning, samt ikke mindst bivirkninger til psykofarmakologisk behandling. Studier fra bl.a. almen praksis har vist, at øget fokus på denne patientkategori kan reducere overdødeligheden.

En række meget anvendte psykofarmaka kan medføre vægtstigning og dermed øget risiko for diabetes.

I en nylig vejledning fra Medicinerrådet (1) anbefales nu primært start af antipsykotika med en mere hensigtsmæssig metabolisk profil.

Herudover ses vægtøgning ved behandling med lithium, valproat, ved flere nyere antidepressiva som mianserin og mirtazepin, og ved ældre tricyliske antidepressiva. 

Diabetisk ketoacidose og psykofarmaka

Diabetes præsenterer sig klinisk forskelligt hos patienterne, og særligt for psykiatriske patienter kan antipsykotika-betinget diabetisk ketoacidose (DKA) være den initiale sygdomsmanifestation. Årsagerne til DKA er multifaktoriel, men skyldes ofte manglende compliance under akut somatisk sygdom og omfatter svær hyperglykæmi, metabolisk acidose, dehydrering og elektrolytforstyrrelser. Mekanismen bag antipsykotisk-betinget DKA er ikke klarlagt, men er ofte karakteriseret ved debut kort efter påbegyndelse af antipsykotisk behandling og er derfor ikke udelukkende relateret til vægtøgning. HbA1c stiger ofte hurtigt, og en direkte effekt på betacellerne kan være en årsag. Mænd over 30 år er overrepræsenterede, og forløbet er præget af højere mortalitet end ved DKA hos patienter med type 1-diabetes. Information til patienterne om DKA-symptomer ved start af behandlingen er derfor vigtig, især ved præparater med høj risiko som olanzapin.

Valg af behandling

Patienter, der har fået konstateret diabetes, følges på vanlig vis med en årlig statusundersøgelse og mellemliggende kontrol efter behov. Behandling og behandlingsmål følger den generelle algoritme.

• 1.-valg er metformin.

• Ved behov for supplerende 2.-valgs behandling anbefales anvendelse af SGLT-2 hæmmere og/eller GLP-1 RA på baggrund af den kardioprotektive og vægtreducerende effekt. Denne patientgruppe er dog ofte karakteriseret ved dårlig økonomi, hvorfor anden kombination med sulfonylurinstof (gliclazid og glimepirid) kan være et nødvendigt alternativ.

Monitorering af patienter i antipsykotisk behandling

Patienter, der påbegynder antipsykotisk behandling, kan med fordel tilbydes livsstilsintervention, som evt. kan foregå tværfagligt mellem psykiater, fysioterapeut, diætist og ergoterapeut, med udgangspunkt i den enkeltes tilstand og behov og afhængigt af de lokale tilbud. Patienten skal ved en årlig statusundersøgelse have målt vægt, taljeomfang, BT, lipider og HbA1c mhp. tidlig opsporing af diabetes. Såfremt der under den psykofarmakologiske behandling opstår forværring af type 2-diabetes, vægtøgning over 5 %, dyslipidæmi eller hypertension, kan præparatskift evt. overvejes i samråd med den behandlende psykiater.

Definitioner

Glukokortikoidinduceret diabetes: Morgen-blodsukker (BS) over 7 mmol/l eller vilkårligt BS over 11,1 mmol/l målt 2 dage i træk efter initiering af peroral steroidbehandling. Ofte vil det ikke-fastende BS eftermiddag/aften være er forhøjet grundet glukokortikoidernes farmakodynamik (1).

Bemærk, at HbA1c ikke benyttes i definitionen.

Forekomst

Incidensen af glukokortikoidinduceret diabetes opgøres fra 30 til 70 % med stigende incidens ved højere doser glukokortikoid (2,3). Størst udfordring ses ved langvarig (over 1 måned) systemisk steroidbehandling med høje doser (mere end 30 mg/dag i over 5 dage). Et andet problem er intermitterende højdosis steroidbehandling i forbindelse med cancer-kemoterapi, som indebærer forskellig behandling på steroiddage vs. ikke-steroiddage.

Rationale for behandling

Effekten på glukosemetabolismen er afhængig af det anvendte glukokortikoids farmakodynamiske egenskaber. Ved peroral prednisolonbehandling gives behandlingen typisk om morgenen, og glukoseniveauet følger derfor et typisk mønster med relativt lave glukoseværdier om morgenen, som stiger gradvist i løbet af dagen og forstærkes af måltiderne til en maksimal værdi midt på aftenen. Effekten når et maksimum ca. 12-16 timer efter prednisolondoseringen og falder betydeligt natten igennem. Heri ligger den største terapeutiske udfordring, hvis og når der er behov for farmakologisk behandling.

Behandlingsmål

Et præcist behandlingsmål er ikke defineret. En international guideline (6) anbefaler BS mellem 4-12 mmol/l, men det bør individualiseres baseret på alder og komorbiditet (f.eks. svært syge patienter eller terminale cancerpatienter). Et pragmatisk målblodsukker er mellem 5-15 mmol/l.

Valg af behandling

Overordnet er behandling af steroidinduceret diabetes præget af mangel på længerevarende randomiserede studier og god evidens. Særlig evidensen for behandling af middeldosis (10-30 mg prednisolon) er dårligt belyst. 

Nedenstående forslag til behandlingsregimer og insulindoser er empirisk baseret og vil ofte passe til prednisolonbehandling givet oralt morgen (6). Gives prednisolondosis 2 gange dagligt, eller gives f.eks. dexametason, synes basalinsuliner med længere virkningsvarighed (f.eks. glargin fremfor NPH) at være en fordel (3). Behandlingen varetages af eller evt. i samråd med endokrinologer.

Behandlingsforslag er dels inddelt efter prednisolondoser og dels efter, om patienten har kendt diabetes. Der vil være lokale forskelle i, hvilket behandlingsregime som foretrækkes.

Lavdosis glukokortikoidbehandling (≤ 10 mg prednisolon dagligt)

Patienter med nyopstået steroidinduceret diabetes:

• Som udgangspunkt initieres i metformin.

• Tåles metformin ikke, kan sulfonylurinstof (gliclacid frem for glimepirid pga. halveringstiden) vælges som første præparat. Dog bør det ikke kombineres med insulinbehandling.

• Eventuelt tillæg af anden antidiabetika (sulfonylurinstof, DPP-4-hæmmere, GLP-1 RA, SGLT-2-hæmmere). 

Patienter med allerede kendt diabetes:

• Ved initiering af lavdosis glukokortikoidbehandling intensiveres den antiglykæmiske behandling med tillæg af 1-2 glukosesænkende lægemidler, jf. behandlingsalgoritmen for type 2-diabetes. Er den glykæmiske kontrol ikke tilfredsstillende, påbegyndes insulinbehandling. I så fald seponeres evt. sulfonylurinstof.

Patienter med allerede kendt diabetes i insulinbehandling:

• Insulindosis øges afhængig af glukosemålingerne.

Højdosis glukokortikoidbehandling (mere end 30 mg prednisolon dagligt i mere end 5 dage)

Generelt:

• Patienten vil oftest have behov for insulinbehandling (både nyopstået steroidinduceret diabetes og kendt diabetes forværret af steroidbehandling).

• Der er ikke enighed om insulinregimer eller insulindoser, men grundet den udtalte insulinresistens anbefales at indlede morgendosis med humant isophaninsulin (NPH-insulin eller glargin 100) 0,2-0,3 enheder/kg, men ofte kan det være nødvendigt at øge til 0,5 enheder/kg. Bruges blandingsinsulin (f.eks. insulin aspart/insulin aspart protamin (f.eks. Novomix 30)), anbefales at initiere 0,3 enheder/kg om morgenen. Man kan hurtigt se, hvor insulinresistent patienten er, og kan derfor ofte titrere hurtigt op.

Afhængig af glukoseprofilen foreslås følgende:

Hos patienter i højdosis prednisolonbehandling med normal (nær-normal) faste-morgen-BS samt postprandiel BS over 15-25 mmol/l:

• Til tider kan man nøjes med hurtigtvirkende Insulin aspart præprandielt – doseringsforslag f.eks. 8 enheder morgen og frokost (titreret efter 4-punkts profil).

• Alternativt blandingsinsulin (Novomix 30) til morgen – doseringsforslag f.eks. 24 enheder morgen, svarende til 8 enheder hurtigtvirkende morgen. Man kan evt. vælge Novomix 30 til frokost i stedet.

• Alternativt NPH-insulin morgen (0,2-0,3 enheder/kg). Obs hypoglykæmi morgen ved for stor dosisøgning.

Hos patienter med forhøjet faste-BS (over 7 mmol/l) samt postprandielt over 15-25 mmol/l

• Novomix 30 til morgen eller basalinsulin morgen (NPH-insulin).

• Alternativt insulin glargine suppleret med Insulin aspart præprandielt til de tre hovedmåltider.

Brug af insulin aspart, som først ordineres postprandielt, synes ikke at være sufficient til at behandle hyperglykæmi (8). Ligeledes øges risikoen for hypoglykæmi, hvis insulin aspart gives uden for måltider.

Patienter, som før behandling med glukokortikoider, allerede er insulinbehandlede:

• Insulindosis øges afhængig af glukosemålingerne. Ved højdosis steroidbehandling er der ofte behov for en dosisøgning på mere end 40 % og/eller mere tæt monitorering eller henvisning til diabetesambulatorium.

• Intensiveringen bør typisk være overgang fra basalinsulin til basal-bolus-regime eller blandingsinsulin 2 gange dagligt fremfor en simpel øgning i basalinsulin.

• Ved basal-bolus-regime, synes der ikke at være klinisk forskel på brug af de to regimer NPH-insulin /insulin aspart og insulin glargin/insulin aspart.

Aftrapning af steroidbehandling

Ofte ændres løbende i steroiddosisbehandling, og her er det vigtigt at regulere den antiglykæmiske behandling (særligt insulindoser) løbende, så hypoglykæmi undgås. Efter seponering af højdosis glukokortikoid eller nedtrapning til en prednisolondøgndosis under 30 mg, nedtrappes insulindosis, således at dosis reduceres med 30 % dag 2, 20 % dag 3 og herefter enten ophør eller hos patienter med vanlig insulindosis fortsættelse af denne. Nedtrappes prednisolondosis langsommere, vil de målte glukoseværdier være bestemmende for hastigheden i insulinnedtrapningen, og evt. vægtstigning og øget abdominal fedtfordeling efter længere tids steroidbehandling gør, at den samledes glukosesænkende behandling bliver ændret.

Udvikling af diabetes under glukokortikoidbehandling gør patienten disponeret for senere udvikling af regulær type 2-diabetes – også efter ophørt steroidbehandling. Disse patienter bør derfor én gang årligt screenes for diabetes med bestemmelse af HbA1c.

Opsporing og monitorering

Patienter, som planlægges behandlet med højdosis prednisolon, bør før opstart have målt HbA1c. Dette identificerer patienter i lav risiko (under 39 mmol/mol) og patienter med hidtil uerkendt diabetes (over 48 mmol/mol), som altid vil få stigende plasmaglukose og dermed behov for behandling.

HbA1c under 39 mmol/mol.

• Ingen monitorering nødvendig ved kortvarig behandling (maks.x 4-5 dage). Ved længerevarende behandling (over 5 dage) monitoreres som nedenfor beskrevet.

HbA1c 40 – 47 mmol/mol: BS måles optimalt sent eftermiddag/før aftensmåltid 2 gange ugentligt. Ved 2 tilfældigt målte BS-værdier over 11,1 mmol/l har patienten diabetes under glukokortikoidbehandlingen. Patienten oplæres i hjemme-blodsukkermåling.

 HbA1c over 48 mmol/mol: Patienten har kendt diabetes: BS måles som udgangspunkt x 4. Patienten oplæres i hjemme-blodsukkermåling.